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化学性食物中毒因子检测技术研究进展

文档作者：邵兵1,2*, 张晶1,2, 高馥蝶1,2, 郭娟1,2 文档来源： 1. 北京市疾病预防控制中心 2. 北京市预防医学研究中心		点击数：	更新时间： 2025年06月06日
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上一篇：科学、全面、正确认识反式脂肪酸安全问题

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第4 卷 第3 期 食品安全质量检测学报 Vol. 4 No. 3
2013 年6 月 Journal of Food Safety and Quality Jun. , 2013
基金项目: 国家科技支撑计划课题(2011BAK10B06)、北京市卫生系统高层次卫生技术人才培养计划项目
Fund: Supported by the National Key Technology R&amp;amp;D Program (2011BAK10B06) and Beijing Municipal Senior Technical Training Plan in
Health System
*通讯作者: 邵兵, 研究员, 主要研究方向为食品安全保障技术。E-mail: shaobingch@sina.com
*Corresponding author: SHAO Bing, Professor, Beijing Center for Disease Control and Prevention, No. 16, Hepingli Middle Street, Dongcheng
District, Beijing 100013, China. E-mail: shaobingch@sina.com
化学性食物中毒因子检测技术研究进展
邵 兵1,2*, 张 晶1,2, 高馥蝶1,2, 郭 娟1,2
(1. 北京市疾病预防控制中心, 食物中毒诊断溯源技术北京市重点实验室, 北京 100013;
2. 北京市预防医学研究中心, 北京 100013)
摘要: 化学性食物中毒因子的确证因其毒物的不确定性和基质的复杂性一直是卫生检验领域的一个难题。本
文从目标毒物分析(亚硝酸盐、农药、杀鼠剂、麻醉品及精神药品、生物毒素以及其它药物等)和非目标毒物筛
查(样本前处理技术和仪器筛查技术)两个方面综述了当前化学性毒物检测技术的的主要研究进展, 介绍了相关
方法的原理、应用、不足及发展方向, 以期为化学性食物中毒事件处置及未来研究提供借鉴。
关键词: 食物中毒; 毒物; 筛查技术
Research advances on toxicological screening techniques for chemical food
poisoning accidents
SHAO Bing1,2*, ZHANG Jing1,2, GAO Fu-Die1,2, GUO Juan1,2
(1. Beijing Key Laboratory of Diagnostic and Traceability Technologies for Food Poisoning, Beijing Center for Disease
Prevention and Control, Beijing 100013, China; 2. Beijing Research Center for Preventive Medicine, Beijing 100013, China)
ABSTRACT: Toxicological screening for chemical food poisoning accident is always a big challenge in the
field of analytical chemistry, due to not only the unknown non-target poisoning substance but also the complex
sample matrix. This article summarized the main research advance on target toxin detection (nitrites, pesticides,
rodenticides, narcotics and psychotropic drugs, biological toxins and other drugs) and non-target toxin screening
techniques (sample pretreatment technologies and instrument analytical methodologies) for chemical food
poisoning accident. Principles, applications, limitations as well as possible tendency have been discussed. It
will provide useful information for the response of poisoning incident and relevant study in future.
KEY WORDS: food poisoning; toxin; toxicological screening techniques
食物中毒是指食用了有毒有害物质污染的食品
或者食用了含有有毒有害物质的食品后出现急性、亚
急性疾病。根据《食物中毒诊断标准及技术处理总则
GB 14938-94》, 食物中毒按照致病因子可分为如下
四类: 微生物性(包括细菌和真菌)、化学性、有毒动
植物及不明原因食物中毒。
化学性食物中毒是指由于食用了被有毒有害化
学物污染的食品、被误认为是食品以及食品添加剂或
营养强化剂的有毒有害物质、添加了非食品级的或伪
造或禁止食用的食品添加剂和营养强化剂的食品、超
量使用了食品添加剂的食品或营养素发生了化学变
化的食品等引起的食物中毒。这类中毒具有发病急、
626 食品安全质量检测学报 第4 卷
中毒症状重、原因难查、致死率高等特点。卫生部办
公厅通报的数据显示, 2011 年我国食物中毒共发生
189 起、中毒人数8324 人、死亡人数137 人, 其中
化学性食物中毒发生30 起、中毒人数730 人、死亡
人数57 人, 化学性食物中毒死亡人数占全年食物中
毒死亡人数的41.6%[1]。因此, 化学性食物中毒所产
生的社会影响往往更大。应对这类食物中毒事件时,
快速有效地确定致毒物质是后续临床治疗的关键。
此外, 我国每年都有一定数量的食物中毒事件找不
到中毒原因, 为此开展食物中毒因子筛查技术研究
势在必行。
从目标物范围来看, 化学性食物中毒因子筛查
技术可分为两部分: 目标毒物(某一种或者某一类毒
物)的快速筛查检测技术以及非目标型毒物筛查确证
技术。本文将对这两个方面进行综述。
1 目标毒物快速筛查技术
特定有毒有害物质快速筛查技术主要是针对高
发、高危及国家规定禁止使用或限量使用的化学物
质。常见的有亚硝酸盐、农药、杀鼠剂、国家管制的
麻醉药品、精神药品、生物毒素及部分兽药等。
1.1 亚硝酸盐
亚硝酸盐摄入体内后会使血液中Fe2+转化为
Fe3+, 使正常血红蛋白转化为高铁血蛋白, 失去携氧
能力, 造成急性中毒, 可危及生命。我国亚硝酸盐中
毒事件发生频繁, 最近的几起较大食物中毒事件包
括2010 年8 月北京某烩面馆亚硝酸盐中毒、2010 年
10 月四川海螺沟中毒以及2011 年4 月甘肃平凉散装
奶中毒事件; 2013 年5 月7 日, 宁波一面馆发生了一
起28 人染病的亚硝酸盐中毒事件。亚硝酸盐的快速
检测方法主要采用纸片法, 即重氮偶合法[2-4]。显色
剂为固体格利斯试剂(对氨基苯磺酰胺和N-1-萘基乙
二胺), 其原理为硝酸盐与对氨基苯磺酰胺重氮化,
再与N-1-萘基乙二胺产生偶合反应, 生成紫红色偶
氮染料。亚硝酸盐的实验室确证可采用分光光度法或
离子色谱法, 这也是食品中亚硝酸盐检测的国家标
准方法[5]。此外, 毛细管电泳法、液相色谱荧光法也
可用于亚硝酸盐的测定[6-8]。
1.2 农 药
《中华人民共和国农药管理条例》规定, 农药是
指具有预防、消灭或者控制危害农业、林业的病、虫、
草、鼠和其他有害生物以及能调节植物、昆虫生长的
化学合成或者来源于生物、其他天然物质的一种或者
几种物质的混合物及其制剂。按照功能和用途分类,
农药可分为杀虫剂、杀鼠剂、杀螨剂、除草剂、杀菌
剂、植物生长调节剂等; 按照组分分类, 包括化学性
农药(有机氯类、有机磷类、氨基甲酸酯类、苯甲酰
脲类等)、植物性农药(除虫菊、硫酸烟碱等)、生物性
农药。农药对人体具有不同程度的危害作用。有机氯
农药半衰期长、分解困难, 容易在人体内富集, 可引
起慢性和急性中毒, 对人体具有神经毒性和肝脏毒
性, 我国在1983 年已经禁止使用。杀鼠剂的毒性很
大, 由其造成的食物中毒在我国时有发生, 该部分在
下一小节单独讨论。
据统计, 我国使用的农药中有机磷类大约占
70%, 其中剧毒、高毒又占七成[9]。由于有机磷农药
的高效性和持久性, 其不规范使用造成了很大的安
全隐患, 特别是蔬菜和果品尤为严重, 中毒事件频繁
发生。南京某医院1988 年1 月～2004 年6 月收治的
502 例中毒病例中有82.76%属有机磷农药中毒[10],
我国农业部宣布从2007 年1 月1 日起禁止使用甲胺
磷、对硫磷、甲基对硫磷、久效磷和磷铵5 种有机磷
农药。目前针对有机磷和氨基甲酸酯类农药的快速测
定方法根据检测原理的不同大致可分为两种, 一种
根据有机磷农药对乙酰胆碱脂酶的抑制作用, 另一
种方法是建立在特异性抗体识别基础上的免疫胶体
金试纸检测方法。快检方法包括速测卡法、酶抑制率
法和免疫胶体金试纸法[11]。其中有机磷和氨基甲酸
酯的速测卡法(GBT5009.199-2003) 和酶抑制率法
(GBT5009.199-2003)已被列为国家标准。
农药的实验室确证技术需要采用气相色谱法
(gas chromatography, GC)、液相色谱法(liquid chromatography,
LC)、气相色谱-质谱法(gas chromatography-
mass spectrometry, GC-MS)[12-14]、液相色谱-
质谱法(liquid chromatography-mass spectrography,
LC-MS)[15,16]等实现。其中, GC-MS 技术通过自动质
谱去卷积定性系统(automated mass spectral deconvolution
and indentification system, AMDIS)对目标化合
物进行定性分析, 构建了常见的158 种毒性较大、易
引起中毒的农药数据库[17]。该数据库运用于食物及
血浆基质中的毒物筛查, 并对2004 年及2006 年的食
物中毒事件中毒基质进行筛查, 青菜样品中毒死蜱
的检测浓度为0.69 mg/mL、血浆中毒鼠强的检测浓
第3 期 邵 兵, 等: 化学性食物中毒因子检测技术研究进展 627
度为0.02 mg/mL。GB/T 19648-2006 规定了瓜果蔬菜
中500 种农药的LC-MS/MS 检测方法。Lehotay[18, 19]
等通过传统的或改进的基质分散固相萃取方法建立
了适用于谷物、水果、蔬菜等多种食品基质中多种农
药的液相色谱-质谱法和气相色谱-质谱法, 方法简
单、快速, 适于食品基质中多种农药的检测。
1.3 杀鼠剂
杀鼠剂是通过口服、熏蒸等方式消灭或驱赶鼠
类的化学品, 在我国已有很长的使用历史。杀鼠剂
在成为灭鼠主要工具的同时, 也是造成人体中毒的
一类重要化合物, 尤其是在我国农村地区。有机合
成杀鼠剂主要包括七类: (1)有机氟类: 如氟乙酰胺、
氟乙酸钠、甘氟等; 其中氟乙酸钠、氟乙酰胺的大
鼠经口的半数致死量(Lethal Dose 50% , 简称LD50)
分别为0.1 mg/kg 和5.75 mg/kg, 且会导致二次中毒
和较强的生态毒性[20]。我国已明确规定禁止生产和
使用该类药物, 但是由于生产成本低廉, 不法商贩为
牟取暴利仍会违规生产。(2)含氮杂环类: 毒鼠强、三
环唑等。(3)香豆素类: 如华法林、溴敌隆等。(4)茚
二酮类: 如敌鼠、氯敌鼠等。(5)有机磷类: 如毒鼠磷、
溴代毒鼠磷等。(6)氨基甲酸酯类: 如灭鼠安、灭鼠优
等。(7)硫脲类: 如安妥、双鼠脲等。报道较多的杀鼠
剂中毒主要为毒鼠强、氟乙酰胺、敌鼠等。现场快检
方法包括变色酸法(毒鼠强)、异羟肟酸铁反应法(氟乙
酰胺)、三氯化铁定性检测法(敌鼠)等[21]。
杀鼠剂的实验室确证通常采用GC、GC-MS
等[22, 23]。李家涛等[24]利用Florisil 固相萃取净化技术,
建立了毛细管气相色谱法同时快速检测果蔬食品和
土壤中毒鼠强、氟乙酰胺和8 种氨基甲酸酯类农药、
2 种有机磷农药的多残留分析方法, 检出限为
0.15~0.02 mg/kg。徐小明等[25]利用GC-MS 通过组接
两种不同极性的毛细管柱第一次实现了血、尿、呕吐
物中的氟乙酰胺和毒鼠强的同时检测。近年来,
LC-MS 也被用于杀鼠剂的测定, Owens 等[26]建立了
牛奶、果汁、茶等饮料中毒鼠强的LC-MS\MS 快速
检测方法, 该方法比GC-MS 的定量限低0.05 μg/mL。
1.4 麻醉药品和精神药品
麻醉药品是指具有依赖性潜力, 不合理使用或
者滥用可以产生身体依赖性和精神依赖性(即成瘾性)
的药品、药用植物或者物质, 包括天然、半合成、合
成的阿片类、可卡因、大麻类等。精神药品是指作用
于中枢神经系统使之兴奋或者抑制, 具有依赖性潜
力, 不合理使用或者滥用可以产生药物依赖性的药
品或者物质, 包括兴奋剂、致幻剂、镇静催眠剂等, 包
括第一类精神药品和第二类精神药品。2007 年国家
食品药品监督管理局、公安部和卫生部公布了最新的
麻醉药品和精神药品目录, 包括麻醉药品123 种, 其
中25 种是我国生产和使用的; 精神药品132 种, 第一
类精神药品53 种(我国生产和使用的有三唑仑、司可
巴比妥、哌醋甲酯、马吲哚、丁丙诺啡等7 种), 第
二类精神药品79 种(我国生产和使用的有阿普唑仑、
巴比妥、地西泮、艾司唑仑、氟西泮等33 种)。麻醉
药品和精神药品需要国家相关部门的严格控制和监
督使用, 防治和控制药物滥用或流向不法渠道, 造成
严重社会危害。
麻醉药品和精神药品常被用于自杀及犯罪活动,
最典型是苯二氮卓类药物, 这是一类临床用于治疗
失眠、焦虑、癫痫的精神药物, 代表药物包括地西泮
(安定)、奥沙西泮等。这类药物常用的检测方法是
GC-MS 和LC-MS, Cartiser 等[27]采用液液萃取和
GC-MS/MS 方法同时检测动物肝脏、心脏等组织及
血液、尿样等生物体液中去甲西泮、奥沙西泮、地西
泮和替马西泮的含量, Ishida 等[28, 29]构建了血浆中同
时检测43 种苯二氮卓类药物及其代谢物的LC-MS
确证方法。自动固相萃取技术与检测仪器联用可有
效提高分析效率和方法的精密度, Choi 等[30]采用
RapidTrace 自动化固相萃取处理系统通过GC-MS
有效确定了尿液等生物体液和头发中安非他明、苯
甲吗啉等烷基苯胺类精神药物含量。随着质谱技术
的发展, 串联质谱被广泛运用于药物的检测中, 有
效提高了方法的准确性。常用的有三重四级杆串联
质谱[4]、四级杆-飞行时间质谱[31]、四级杆-线性离子
肼质谱[32]等。
1.5 生物毒素
生物毒素是一大类生物活性物质的总称, 是由
动物、植物和微生物等产生的对其它生物物种有毒害
作用并不可复制的化学物质。已知化学结构的生物毒
素有数千种, 根据生物毒素的来源, 可以分为动物毒
素、植物毒素和微生物毒素。动物毒素是由分子量大
小不同的物质的混合物, 包括数目不等的多聚肽、酶
和胺类等, 被包含在特定的软组织中[33]。目前已知,
大约有1200 种动物能分泌毒液或有毒素, 涉及了除
628 食品安全质量检测学报 第4 卷
鸟类以外的所有动物的门和纲[34]。植物毒素按其致
毒成分分为酚类化合物、生氰化合物、生物碱、萜类
化合物以及酶、多肽和氨基酸等。在整个植物界有许
多植物是有毒的, 据不完全统计, 在世界各地分布的
有毒植物约118 科866 属1900 多种, 我国有毒植物
约有402 属1300 种[35]。微生物毒素是微生物在生长
繁殖过程中产生的一类次级代谢产物。目前已知产毒
素的真菌近200 种, 真菌毒素有150 多种[36]。
由于生物毒素的独特结构及不易找到解毒剂等
特点, 建立快速、高特异性的检测方法尤为重要。目
前, 主要的检测方法主要包括高压液相色谱法(high
pressure liquid chromatography, HPLC)、质谱检测法
和免疫检测法。Chiavaro 等[37]利用反相HPLC 对食品
中的黄曲霉毒素B1、B2、G1、G2 和M1 进行同时
测定, 对前四种毒素的检出限为0.3 μg/kg, 对M1 的
检出限为0.0005 μg/kg。McNabb 等[38]用LC-MS 对绿
色壳贻贝、东部牡蛎、太平洋牡蛎和文蛤四种贝类中
的六种双鞭甲藻神经毒素进行定量分析。
Dell’Aversano 等[39]应用LC-MS 对高毒麻痹性贝类毒
素进行快速检测。Brandon 等[40]采用电化学发光免疫
法检测蓖麻毒素污染的鸡蛋。Cho 等人[41]对全血中的
河豚毒素进行了检测, 采用LC-MS 进行分析, 方法
定量限为0.32 ng/mL。
1.6 其他药物及兽药
《中华人民共和国药品管理法》规定药品是用于
预防、治疗、诊断人的疾病, 有目的地调节人的生理
机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物
质。兽药是指预防、治疗、诊断动物疾病或者有目的
地调节动物生理机能的物质。正常使用时, 药品和兽
药对人体不产生毒害作用。但是由于药物滥用或者相
关知识的缺乏易导致人体伤害, 有些甚至是致命性
的。
β-激动剂是β-肾上腺受体激动剂的简称, 指含
氮激素中的苯乙胺类药物, 临床中主要用于平喘。克
伦特罗作为动物饲料喂养动物可以明显促进动物生
长, 改善脂肪和肌肉的分配比例, 提高瘦肉率。20 世
纪80 年代, 我国将克伦特罗错误地作为饲料添加剂
向养殖户及工厂推广。自从欧洲国家发生多起克伦特
罗中毒事件, 我国已经禁止使用, 但是目前仍然存在
非法添加。克伦特罗对人体具有极强的毒性, 临床表
型为肌肉振颤、心动过速、心悸和紧张等, 对人体骨
骼肌、心脏、肝、肾功能有显著影响, 而且存在生殖
分泌毒性; 同时, 克伦特罗是《世界反兴奋剂条例》
中明文规定在体育竞技活动中禁用的兴奋剂。在我国,
由于肾上腺受体激动剂使用不当造成的中毒事件屡
见不鲜, 如2006 年9 月上海的连续发生的瘦肉精食
物中毒事故, 波及9 个区、300 多人; 2009 年广州瘦
肉精中毒事件, 累计中毒人数达70 人[42]。
药物残留的快速筛查方法主要是免疫学快速检
测方法, 如酶联免疫吸附法和胶体金免疫分析等[43]。
目前, β 受体激动剂、常用抗生素类均有商品化的检
测试剂盒(试纸条)等。这类产品在现场抽检中可发挥
较大的作用, 如克伦特罗检测试纸条的检出限为3
ng/mL, 覆盖的样品基质包括动物尿液、猪肝、猪肾、
瘦肉组织等, 整个检测过程仅需5~10 min。另外, 生
物传感器技术也被用于药物快速筛查[44]。由于药物
普遍具有一定的极性和水溶性, 其实验室检测主要
有赖于LC 和LC-MS 技术, 如Ortelli 等[45]采用超高
压液相色谱-飞行时间质谱法(high pressure liquid
chromatography – time of flight mass spectrography,
HPLC-TOF-MS)检测牛奶中150 种兽药。
2 非目标毒物的快速筛查技术
由于食物中毒通常是原因未知的, 很难对中毒
物质进行准确判定和归类, 所以, 现有的试剂盒(试
纸条)等速测法虽然在某些事件的应对中起到了关键
作用, 但仍具有很大的局限性。因此, 针对特定中毒
因子的检测方法很难满足不明原因食物中毒的快速
诊断需要。构建高通量的食物中毒因子快速筛查方法
变得尤为重要。高性能的高通量快速筛查技术必须具
备方便快捷、目标物回收率高的前处理方法, 还需采
用具备分离度好、灵敏度高的检测方法。
2.1 前处理方法
中毒因子筛查技术开发要求目标物覆盖面广,
必须包括不同种类、不同理化性质的多种化合物。因
此, 需要开发多组分、损失少, 快速简单的前处理方
法, 前者是为了尽可能地不遗漏和丢失目标物质, 确
保信息的准确可靠; 后者则是应急检测节省时间的
需要, 争取实现第一时间判定目标, 挽救患者的生
命。目前, 常用的前处理方法包括液液萃取技术
(liquid-liquid extraction, LLE)、固相萃取技术(solid
phase extraction, SPE)以及在线固相萃取(on-line SPE)
第3 期 邵 兵, 等: 化学性食物中毒因子检测技术研究进展 629
技术。
对于饮用水、饮料等样品及部分尿样在做液相
色谱分析时可直接进样, 或做简单稀释后进样分
析。Anton 等[46]将尿样用初始流动相稀释10 倍后取
5 μL 用于LC-MS 检测, 筛查目标物包括喹诺酮类、
磺胺类、硝基咪唑等8 大类108 种药物, 检出限为
0.3~45 μg/L。
LLE 是传统的样品前处理技术, 具有操作简单、
成本低廉等特点。现有的报道表明, 乙腈是提取多种
农药、杀鼠剂和药物的最好溶剂, 可同时提取有机
氯、有机磷、氨基甲酸酯类、拟除虫菊酯类农药、镇
静剂类药物及杀鼠剂等[35]。张秋萍等[47]和叶海媚等[48]
分别用乙腈提取了呕吐物等样品中的镇静剂和杀鼠
剂。Lee 等[4]采用分段提取的方式同时分析了尿液中
的300 多种常用药物及其代谢物, 将待测尿液分为两
份, 一份用醋酸钠缓冲液调节到pH 3.5, 使用提取液
(二氯甲烷: 己烷: 乙醚: 异戊醇, 30:50:20:0.5, v/v/v/v)
提取酸性组分; 另一份用饱和四硼酸二钠溶液调节
pH 9~9.5 提取碱性组分, 300 余种目标分析物的最高
回收率为102%、平均回收率为46%。
SPE 是生物样本和食品样本等复杂基质中污染
物分析最主要的前处理手段。有研究者采用瓦里安
NexusTM 系列SPE 小柱从尿液中提取净化包括利尿
剂、β-阻断剂、兴奋剂、合成类固醇类等的49 种药
物, 回收率达79%[49]。Ishida 等[26]采用FocusTM(Varian)
非特异性SPE 柱提取净化了血浆中的43 种苯二氮卓
类药物(包括唑吡坦和唑吡酮两种代谢物), 平均回收
率为87.1%。实验过程中采用0.1%TFA-乙腈溶液(酸
性)及0.2%乙腈氨(碱性)两次洗脱, 合并后上机, 作
者认为这种小柱的疏水作用、偶极作用、氢键作用的
联合确保了良好的净化效果。Choe 等[50] 采用
RapidTrace SPE 小柱对全血进行净化处理。由于牛奶
样品中蛋白含量较高, 作者先采用乙腈酸法(pH
3.0~6.0)除蛋白后再采用超滤、SPE 进一步纯化, 实
现了150 种药物的同时提取。Ortelli 等[51]研究了采用
超滤法对牛奶中150 种兽药的快速检测的影响, 最低
检测限达0.5 μg/L。
QuEChERS(Quick, Easy, Cheap, Effective,
Rugged 和 Safe 的简称)方法是近几年发展起来的快
速前处理法, 可以方便、经济、快速地从食品基质中
将目标化合物提取出来。该方法主要用于农产品及与
农药相关的土壤中农药残留的分析。Carneiro 等[52]
应用改良的QuEChERS 方法进行提取, 应用液质联
用仪实现了香蕉中128 种农药的快速检测。Rouvière
等[53]采用QuEChERS 提取方法对土壤中的有机氯农
药进行快速提取, 并将该方法与加速溶剂萃取
(accelerated solvent extraction, ASE)提取方法进行比
较, 认为前者提取效率更好, 更加简便、快速。目前,
QuEChERS 方法在兽药残留领域的应用还较为有限。
Aguilera-Luiz 等[54]应用缓冲盐体系的QuEChERS 方
法对婴儿食品中的29 种兽药进行检测。Lopes 等[55]
对鱼肉中的32 种不同类兽药进行快速处理, 采用串
联四级杆质谱仪检测, 该方法灵敏、稳定。
On-line SPE 技术是通过阀切换实现的一种样品
在线富集和净化技术, 通常与LC 或LC-MS 联用, 该
技术改善了传统SPE 耗时、费力的特点, 具有天然的
优势, 目前在饮用水中痕量污染物的检测方面应用
较多。Sturm 等[56]使用限进型填料的Spark Holland
在线SPE 小柱, 同时检测了人血清和尿液中的365
种药物, 有三分之二的药物检出限低于100 μg/L。
2.2 检测技术
未知毒物的筛查和确证的顺利进行必须要有特
异性好、灵敏度高的仪器检测技术。对于有机毒物而
言, 其特征的化学信息是实现准确定性的切入点, 包
括光谱信息和质谱信息等。在此, 我们就紫外光谱技
术、GC-MS 和LC-MS 技术进行说明。
2.2.1 紫外光谱技术
紫外-可见吸收光谱是有机化合物的特征谱图之
一。通过光谱图的比对可以初筛和判定中毒物质。20
世纪90 年代由美国Bio-Rad 公司推出的快速广谱药
物检测系统(automated rapid emergency drug profiling
system, REMEDi HS)是一种广谱的临床药物快速检
测系统, 涵盖900 多种药物及代谢产物数据, 包括
了中性药物、碱性药物和少量的弱酸性药物。该系
统运用高压液相色谱技术和紫外全光谱技术获得物
质的保留时间及全紫外吸收光谱实现定性检测。系
统将检测到的全紫外吸收光谱和相对迟留时间与系
统库中的标准进行二维数据对比, 计算出二者间的
相似系数(similarity factor, SF), SF 越小, 相似性越
大。当SF<0.02 时, 系统即作阳性指定, 整个过程仅
需30 min。
20 世纪末, REMEDi HS 系统被广泛运用于药物
中毒的快速筛查[57]。该系统发展成熟, 要求的前处理
630 食品安全质量检测学报 第4 卷
方法简单, 只需除去颗粒性杂质即可进样检测; 检体
可以为血清、尿液或胃内容物、组织脏器等[58]。苯
二氮卓类药物及其代谢物由于热不稳定性不适于
GC-MS 检测, 但多位研究者通过该技术实现了血样、
尿样中这类药物的快速筛查[59, 60]。董雪松等[61]运用
REMEDi HS 系统快速筛查600 余例急性药物中毒,
中毒频率较高的前5 类药物分别是: 抗精神病药、苯
丙胺类兴奋剂、阿片类毒品、三环类抗抑郁药、苯二
氮卓类镇静催眠药。孙成文等[60]利用该系统实现了
20 余种苯二氮卓类药物的快速筛查检测; 此外, 作
者还将REMEDi HS 系统用于36 例疑似有机磷农药
中毒患者的筛查确证, 获得了满意的效果[62]。2010
年4 月发生在北京怀柔区某度假村的食物中毒事件
就是通过REMEDi HS 系统初步锁定了毒物“可乐
定”。乐果是常用的农药, 但同时也是人体乙酰胆碱
酯酶抑制剂, 误食或者其残留量高会威胁生命, 采用
REMEDi HS 在205~300 nm 处检测其紫外吸收, 快速
确诊了乐果中毒事件[48]。
REMEDi HS 虽然能对中性、碱性、热不稳定性
药物实现快速筛查, 但是检测范围有限, 不能检测无
紫外吸收的物质, 检测受基质干扰较为明显, 灵敏度
和选择性有待提高。此外, 系统中包含的药物种类为
900 余种, 与现有的药物生产和使用种类相比仍然相
对有限。该系统目前已停产。
2.2.2 GC-MS 技术
随着质谱技术的发展, 通过质谱数据库的比对
查询来确认未知化合物变得相对简单易行。通过该技
术实现中毒因子的快速筛查是现阶段最有效的途径
之一。
GC-MS 具有与之相匹配的有机质谱数据库, 该
技术也是到目前为止最为成熟的技术, 是未知毒物
筛查确证的金标准。现有商品化的质谱库包括美国国
家标准研究所的NIST 11 质谱库(210000 余种化合物,
240000 余张谱图)和Wiley 质谱库(300000 余种化合
物, 400000 余张谱图), 基本涵盖了常见挥发性毒物。
目标样品经过一定的前处理后, 进行GC-MS 分析、
再采用NIST 数据库检索, 进行搜索比对, 系统根据
质谱碎片的匹配度给出可能的定性结果。该技术的优
势为谱图覆盖面广、信息量大, 并适用于不同制造商
的GC-MS 系统, 使用较为方便, 已被广泛应用于刑
侦、食品安全、环境等领域。
2007 年, 黎乾等[63]建立了信息型常见毒物质谱
库, 并应用于法医鉴定中, 该库所涵盖的1000 余种
毒物的质谱数据即基于NIST 数据库基础的筛选和
整合, 该库需与GC-MS 联用, 可用于毒物的筛查和
鉴定。
随着高分辨质谱技术的发展, 利用TOF 等质谱
的高分辨特点, 采用标准品信息构建气相色谱-飞行
时间质谱(gas chromatography – time of flight mass
spectrography, GC-TOF-MS)快速筛查数据库的方法
正在研究中, 这也将切实提高GC-MS 毒物筛查的准
确性和特异性[64]。
尽管如此, 由于分离技术的局限, GC-MS 对于
难挥发、强极性、热不稳定化合物还没有一个综合的
解决方案。虽然NIST 质谱库和Wiley 质谱库包括了
很多极性化合物衍生物的谱图信息, 但是因为衍生
步骤本身的不稳定性和局限性, 难挥发、强极性化
合物的GC-MS 筛查效果一直欠佳。考虑到许多毒物
通过人体代谢后, 一般是以代谢物的形式存在, 代
谢物的亲水性和极性往往增加, 均不适合于GC-MS
筛选。
2.2.3 LC-MS 技术
对于难挥发、强极性、热不稳定化合物, 目前的
确证一般采用高压液相色谱-串联四极杆质谱(high
pressure liquid chromatography - tandem quadrupole
mass spectrometry, HPLC-MS/MS)、液相色谱-串联四
极杆/飞行时间质谱(high pressure liquid chromatography
- quadrupole - time-of-flight mass spectrometry,
HPLC-Q-Tof)等技术。然而, 由于LC-MS 主要采用软
电离的方式, 而且不同公司的液相色谱－质谱的质
谱设计原理不同, 参数不同, 没有统一的质谱图, 各
个公司得到的质谱图差别可能很大; 同一公司的仪
器在相同条件下质谱图也不尽相同。在同一个电离模
式下, 各离子的丰度比可能有差别, 但是具体到某一
型号的仪器, 同一化合物的质谱信息应该是相同的。
同一化合物在不同型号、不同公司的仪器得到的质谱
图准分子离子峰和质谱碎片应该具有可比性, 可用
于快速筛选, 再与中毒症状的判断结果进行综合, 同
时通过液相色谱色谱柱、流动相条件、保留时间等参
数, 可以进行定性确证。
基于以上原因, 尽管目前没有统一的、商品化的
液相色谱-质谱数据库, 但是各大仪器公司(Waters,
ABI, Aglient, Thermo 等)在软件开发时都保留了用户
自建谱库的功能。其中, ABI 公司在毒物筛查时先对
第3 期 邵 兵, 等: 化学性食物中毒因子检测技术研究进展 631
谱库中包含的指定离子对进行质谱多反应监测模式
(multiple reaction monitoring, MRM)扫描, 再通过扫
描方式切换对达到域值的化合物进行二级碎片离子
扫描, 通过图谱进行检索, 完成对未知毒物的筛选和
确证, 目前可同时快速分析1000 余种化合物, 由于
MRM 定量、灵敏度和选择性较高, 已经在法医毒物
鉴定、中毒抢救和残留监测中得到成功应用。但是,
这种筛查方式不能获得谱库中不包含的毒物信息,
容易造成遗漏, 具有一定的局限性。
现有的LC-MS 都采用软电离技术, 如电喷雾离
子源(electron spray ionization, ESI)、大气压化学电离
源(atmospheric pressure chemical ionization, APCI)等,
通过源内碰撞诱导解离可获得化合物不同的质谱信
息, 对相同条件下标准物质和未知物质源内碰撞诱
导解离质谱图进行分析比较, 可起到判定筛选的作
用。Mueller 等[65]应用在线湍流色谱-质谱联机建立尿
液中356 种化合物的质谱库, 此方法快速、灵敏、应
用范围广。北京市疾病预防控制中心依据此原理开发
了一套基于液相色谱串联四级杆质谱技术的含1000
余种常见毒物(药物)的质谱库, 成功用于多起食物中
毒和非法添加物案件的侦破过程。谱图的采集使用全
扫描模式, 扩大了毒物的检测范围。
与串联四级杆质谱相比, 飞行时间质谱等高分
辨质谱具有更高的质量数分辨率和扫描速度, 全扫
模式下能够在一次运行中实现几百种甚至上千种未
知物质的同时筛查[66]。因此, 这些技术对于不明原因
的食物中毒因子的筛查具有突出优势, 更适合未知
毒物的检测。2009 年, 香港屯门医院、威尔斯亲王医
院、伊利沙白医院、哥本哈根大学和Waters 公司开
展联合攻关, 建立了一套尿液中基于现代质谱技术
的广谱毒理学筛选技术, 该技术具有比REMEDi HS
更广的筛选范围、更高的灵敏度和极低的误判率。此
外, 该技术近来也被用于食品基质中农、兽药残留以
及环境样品中痕量污染物的高通量检测。Thurman 等
[67]建立了600 余种农药的飞行时间质谱数据库, 用
于蔬菜、水果中农药的筛查研究。Peters 等[68]建立了
鸡蛋、鱼肉、猪肉中的约100 种兽药的检测方法。飞
行时间质谱用于毒物的快速筛查将是学科发展的主
要方向之一。Zhang 等[69]在12 min 内, 实现了对简单
基质中510 种农药的检测。样品的提取和净化采用
QuEChERS方法, 检测器为Thermo orbitrap 高分辨质
谱, 检出限低于10 μg/kg。Gómez-Pérez 等[70]采用
Orbitrap 质谱仪建立了具有高质量精度的质谱数据库,
并应用其进行了蜂蜜中农药和兽药的筛查, 方法的
检出限范围为1~50 μg/kg。
由于不同的检测技术都有其优越性和局限性,
因此, 实际样品筛查确证时通常需要两种甚至多种
检测技术联合使用, 以确保分析结果的准确性和全
面性。Lee 等[71]对阳性样品同时采用了GC-MS、高
压液相色谱- 二极管阵列检测法(HPLC-DAD) 、
HPLC-MS/MS、HPLC-TOF-MS 进行了检测, 并对几
种方法的结果进行了比较。Valli 等采用GC-MS 和
REMEDi HS 实现了尿样和血样(包括血浆和全血)中
药物及其代谢物的快速筛查[72]。
3 结 语
食物中毒是最严重的食品安全事件, 是现阶段
我国公共卫生食品安全领域的主要问题之一。食物中
毒事故的发生不仅严重危害人们的身体健康, 而且
造成不良的社会影响。第一时间确定中毒原因是应对
化学性食物中毒突发事件的关键, 因此开展有效、合
理、快速、灵敏的化学性食物中毒解析技术研究, 有
利于中毒事件的应对和溯源, 从而起到正确处置、预
防其再度发生的作用。
中毒因子的筛查和确证一直是卫生检验领域研
究的重点和难点之一。目标毒物的快速检测产品和方
法在化学性中毒因子确证中发挥了重要的作用, 但
都有其局限性。目前, 商品化的非目标筛查技术有基
于紫外检测的REMEDi HS 系统及基于GC－MS 的
NIST 质谱库和Wiley 质谱库; REMEDi HS 系统灵敏
度低且只适用于有紫外吸收的物质, 而气相色谱－
质谱技术不适于难挥发、强极性、易热解的有毒有害
物质。LC-MS 技术对于难挥发、强极性、热不稳定
毒性化合物的分析具有一定的优势, 是未来毒物筛
查技术的发展方向之一。多种检测手段的联合使用可
提高未知毒物筛查确证的效果。
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(责任编辑: 张宏梁)
邵 兵 北京市疾病预防控制中心研究员, 中心实验室主任, 食物中毒诊
断溯源技术北京市重点实验室主任, 南昌大学兼职教授, 第一届食品安全国家
标准审评委员会委员, 中国毒理学会环境与生态毒理学专业委员会委员, 中国
毒理学会兽医毒理学专业委员会委员, 北京市卫生系统“215”人才工程学科带
头人, 北京市青年联合会第十一届委员会委员, 中华医学奖评审委员。主要从事
突发食品安全应急事件处置技术及食品危害物痕量与超痕量分析技术及健康评
价研究。主持完成了国家自然科学基金项目——“典型抗肿瘤药物在环境中的迁
移、转化、归宿及生态效应研究 (20607004)”、“合成麝香在母乳中的暴露和发育
毒性研究 (20877010)”及“十一五”国家科技支撑计划 “重大活动中食品安全
保障技术研究”(2006BAK02A27); 目前主持“十二五”科技支撑计划项目——“食
物中毒因子解析技术研究(2011BAK10B06)”。发表论文70 余篇, 其中SCI 论文40 余篇, 出版专著2 本, 编写
了由John Wiley &amp;amp; Sons 出版社出版的《Analysis of Endocrine Compounds in Food》一书的第十二章“Analysis of
surfactants in foods”。获省部级及以上科技进步奖项或荣誉10 余项, 指导培养研究生20 余人。

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